In Call of Juarez: The Cartel sorgt ein Trio für Recht und Ordnung, wie es unterschiedlicher nicht sein könnte.
Der Spieler schlüpft in die Rolle eines der Mitglieder dieses Trios: Ben McCall, ein knallharter LAPD-Cop und Nachfahre von Ray McCall, Eddie Guerra, ein Drogenfander und chronischer Spieler oder Kim Evans, ein ehemaliges Gangmitglied, das nun für das FBI arbeitet. Jeder Charakter verfügt über eigene Spezialfertigkeiten und hat mit seinen ganz persönlichen Dämonen zu kämpfen.
Der Spieler versucht, das Kartell zu zerschlagen und die Hintergründe eines Anschlags aufzudecken. Dabei begibt er sich auf eine epische, blutige Reise, die ihn von den Straßen LAs ins Herz der korrupten Verbrechenshochburg Ciudad Juarez führt. Er muss wichtige Zeugen beschützen und den Machenschaften des Kartells mit allen Mitteln ein Ende bereiten.
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